Ataxia Espinocerebelosa Tipo 7:
Un Trastorno Neurodegenerativo con Neuropatia Periferica
José Salas-Vargasa Jocelyn Mancera-Gervaciob Luis Velázquez-Pérezf Roberto Rodrígez-Labradaf Emilio Martínez-Cruza Jonathan J. Magañac Alfredo Durand-Riverab Oscar Hernández-Hernándezc
Bulmaro Cisnerosd Rigoberto Gonzalez-Piñab, e
a Centro de Rehabilitación
e Inclusión Social de Veracruz, Xalapa, b División
de Neurociencias y c Departamento de
Genética, Instituto Nacional de Rehabilitación, d Departamento de Genética y Biología Molecular, CINVESTAV-IPN,
y e Universidad de las Américas, A.C., Mexico City, Mexico; f Centro para la Investigación y
Rehabilitación de Ataxias Hereditarias, Holguín, Cuba
Antecedentes: Las
ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes (SCA) son un grupo de trastornos
neurodegenerativos hereditarios que normalmente muestra neuropatía periférica. La
SCA7 es una de las formas más raras de SCA (<1/100,000 personas). Sin
embargo, la enfermedad muestra una prevalencia de ∼800/100,000 habitantes
en ciertas regiones de México. Esta baja prevalencia global podría explicar, al
menos en parte, los datos clínicos históricos y limitados en relación con la
neuropatía periférica en pacientes de SCA7. Objetivo: Evaluar los
potenciales de acción sensorial y motora de los nervios periféricos en un grupo
de pacientes y voluntarios sanos, y posteriormente correlacionar los resultados
electrofisiológicos con las características clínicas y genéticas. Materiales
y Métodos: Para el estudio nosotros reclutamos como grupo de control, a
13 pacientes sintomáticos de SCA7 con diagnósticos clínicos y Moleculares
confirmados y 19 voluntarios sanos.
Los estudios
de conducción nerviosa fueron realizados utilizando métodos convencionales de electromiografía.
La velocidad de conducción nerviosa y la amplitud de la latencia motora fueron registradas
en ambos grupos y analizados utilizando la prueba t de Student. Resultados: Los pacientes de SCA7
mostraron una notable prolongación de las latencias de conducción nerviosa sensitivas así como una
disminución en las amplitudes sensoriales. Una disminución en las amplitudes
motoras y velocidad de la conducción
peroneal también fueron observadas. Finalmente, nosotros encontramos una asociación
entre las repeticiones de CAG y la severidad
de los síntomas cerebelosos y no cerebelosos con las señales
electrofisiológicas de desmielinización.
Discusión:
Nuestros resultados revelan la existencia de una neuropatía crítica
sensoriomotora periférica en pacientes con
SCA 7. Además, mostramos que utilizando herramientas electrofisiológicas
sensitivas para evaluar la conducción
nerviosa, se puede mejorar el diagnóstico y diseño de opciones terapéuticas
basadas en estrategias
farmacológicas
y de rehabilitación.
Conclusión: Estos resultados demuestran
que la SCA7 es una enfermedad que afectaglobalmente al sistema nervioso
periférico.
Introducción
Las ataxias
autosómicas dominantes (SCA) incluyen varios desordenes neurodegenerativos que
están caracterizados por disfunción cerebelosa progresiva. Estos desordenes están
frecuentemente acompañados por otros síntomas neurológicos, incluyendo
neuropatía periférica, alteraciones oculomotoras, disminución cognitiva,
síntomas piramidales y trastornos del sueño. Estudios en todo el mundo han
mostrado que la SCA3 es la ataxia más común, seguida por la SCA2 y la SCA6. De
manera que, el estudio de estos desordenes en la población Latino Americana ha
revelado que la SCA3 es la forma más predominante en Brasil, mientras que las SCA2 tiene la más alta incidencia en Cuba
y México. Así también, la SCA7, una de
las formas más raras de SCA, es predominante (~800/100,000 habitantes) en
ciertas regiones de México, debido a una mutación fundadora. La SCA7 se caracteriza
por degeneración del cerebelo, bulbo raquídeo y degeneración retiniana que
lleva a anormalidades motoras, ceguera y mortalidad. El gen causante de la SCA7
está localizado en el cromosoma 3p21-p12
y codifica para una proteína llamada
atax-in-7. Aunque la ataxina-7 esta ampliamente expresada, la patología
se localiza principalmente en el cerebelo y la retina. Se reportado que las
características neuropatológicas distintivas de la SCA7 incluye perdida
neuronal en la corteza del cerebelo, núcleos cerebelosos profundos, olivar
inferior, y cuernos frontales de la medula espinal, así también como perdida
axonal en las extensiones
espinocerebelosas. Estos resultados sugieren que la conducción nerviosa
periférica podría estar deteriorada en los pacientes de SCA7. Sin embargo, no
existen estudios clínicos sobre las características electrofisiológicas de los
pacientes con SCA7. La descripción de
los patrones electrofisiológicos de los pacientes con SCA7 beneficiaria al
diagnóstico y diseño de tratamientos clínicos dirigidos a
mejorar la sintomatología.
Materiales y Métodos
Pacientes
Trece pacientes con SCA7 (8 hombres y
5 mujeres) con rango de 11 a 64 años de edad (una media de 40.3; desviación
estándar (SD) de 15.76) fueron admitidos en el Centro de Rehabilitación e
Inclusion Social de Veracruz
(CREEVER-DIF) para el presente estudio. El rango de edad del inicio y duración para los síntomas visuales fue entre 6 y 55 años de edad (Media de 29.8;
SD de 17.70; inicio temprano n=5; comienzo desarrollado n=8), y 3 y 22 años de
edad (Media, 10.46; SD, 6.62), respectivamente. La edad de inicio y duración
para los síntomas motores fue entre 6 y 55 años de edad (Media, 32.2; SD, 15.9)
y 3 y 15 años de edad (Media, 8.08; SD, 3.52), respectivamente. Los tamaños de
las repeticiones expandidas de CAG variaron de 37 a 72 unidades. (Media, 47.6;
SD, 9.91). Un grupo de voluntarios sanos (7 hombres y 12 mujeres) de 9 a 50
años de edad (media, 26.95; SD, 12.67),
sirvieron como controles. La autorización informada fue firmada por todas la
personas estudiadas y el protocolo de investigación fue aprobado por el
Instituto Nacional de Rehabilitación Ethics and Investigation Committee. El
trabajo fue llevado acabo de acuerdo con el Código de Ética del World Medical
Association (Declaración de Helsinki).
Evaluación Neurológica
Las valoraciones neurológicas fueron realizadas utilizando exámenes
neurológicos normales siguiendo los procedimientos de Mayo Clinic y visitas médicas programadas. La severidad
de los síntomas cerebelos fue determina utilizando la Escala para la evaluación
y calificación de la ataxia (SARA); las
características no cerebelosas fueron valoradas con el registro de la escala de
los síntomas no atáxicos (INAS).
Análisis Molecular
La determinación del genotipo de los
pacientes se realizó utilizando un análisis de reacción en cadena de la
polimerasa múltiple fluorescente, según lo anteriormente citado.
Estudios
Electrofisiologicos
Los estudios de conducción nerviosa fueron
realizados utilizando un electromiógrafo (XcaliburEMG Unit, Excel-Tech LTD ‘Xltek’, San
Carlos, Calif., USA), siguiendo métodos estándar. La
conducción de los nervios motores (MNC) fue registrada utilizando electrodos de
anillo de superficie colocados en el musculo Abductor Corto del Pulgar ( Abductor Pollicis Brevis) para el estudio del nervio mediano y en el musculo
Extensor corto de los dedos (Extensor
digitorum brevis) para el nervio peroneo. Los potenciales de acción del
nervio motor fueron obtenidos por estimulación supramaximal del nervio percutaneous
en las porciones de los nervios derecho mediano y peroneo. Para la estimulación
del nervio mediano, el distal y proximal se aplicó en la muñeca y el codo,
respectivamente, mientras que para el nervio peroneo, se aplicaron en el tobillo
y rodilla, respectivamente. Potenciales de acción del nervio sensorial (SNAPs)
fueron registrados utilizando electrodos de anillo de superficie alrededor del
dedo tercero, y electrodos de superficie colocados a media línea en el tercio
inferior de la parte trasera de la pierna en los nervios medial unilateral y sural.
De cada registro obtenido de la estimulación distal y proximal de ambos
nervios motrices además del estimulo de ambos nervios sensoriales, nosotros
medimos los siguientes parámetros: 1) periodo de inicio; 2) amplitud, y 3)
velocidad de conducción. Las velocidades de conducción nerviosa por debajo y latencias
por arriba de un umbral de 2.5 . SD de datos de control normales y SNAPs por
debajo de 5 μV se consideraron
anormales.
Análisis Estadístico
Se realizaron comparaciones de grupo con prueba t de Student (dos
colas), seguida de la prueba ajuste Bonferroni, y se realizaron pruebas de
Coeficiente de Correlación de Pearson. Se atribuyó un nivel arbitrario de
importancia estadística de 5%. Estos análisis fueron realizados utilizando el
software STATISCA (StatSoft, Inc., 2003 STATISTICA data analysis software
system, version 6. www.statsoft.com, Tulsa, Okla., USA).
Resultados
Estudio
Clínico
Todos los pacientes mostraron síndrome cerebeloso,
caracterizado por marcha espástica, disartria cerebelosa, temblor en
extremidades superiores, dismetría y dysdiadochokinasia. Además de estos
síntomas, todos los pacientes tenían problemas visuales, con ceguera total en 4
casos (30.8%). Todos los pacientes mostraron sacada e incremento de los
reflejos tendinosos profundos en las extremidades superiores e inferiores, y cruzamiento
supraclavicular, reflejos abductores del pecho y la cadera (Hiperrefllexia).
Otras características piramidales fueron el signo de Babinski (8 casos, 61.5%) y clonus (3 casos, 23.1%).
Síntomas sensitivos se observaron en 7 casos (53.8%), y 2 pacientes sufrian de
sistema autoinmune deficiente (15.4%).
Las puntuaciones de SARA variaron de 8 a 39 puntos (media ± SD:17.31 ± 9.42) y se relacionó favorablemente con el número de repeticiones
de CAG (r = 0.89, p<0.0001), pero no para los síntomas de conservación
motriz (r = –0.03; p = 0.931) y visual (r = 0,05; p = 0.872). Los valores de la
escala INAS variaron de 2 a 9 (4,85 ± 2.27). Similar a la escala SARA, los
valores de INAS tuvieron relación con el número de repeticiones CAG (r = –0.72;
p = 0,005), pero no para la evolución
motriz (r = –0.37; p = 0.208) y visual (r = –0.17; p = 0.586).
Evaluación
Promedio de los Estudios de Nervios Sensitivos
La latencia promedio de los potenciales de acción sensitiva fue
significativamente diferente entre los pacientes de SCA7 y los controles (p =
0.039 para el nervio mediano y p = 0,000 para el nervio sural). La amplitud
promedio de los potenciales de acción de los nervios sensitivos también fue significativamente diferente (p =
0.043 para el nervio mediano y p = 0,001 para el nervio sural). Por el
contrario, la velocidad de conducción en los dos nervios no fue significativamente
diferente entre los grupos.
Evaluación Promedio de los
Estudios de Nervios Motrices
La latencia promedio del MNC no mostró diferencias significativas en los
nervios distales y medianos proximales y peroneo entre el grupo de control y SCA7.
Sin embargo, la amplitud fue
significativamente diferente en el
distal (p = 0,005) y proximal (p =
0.000) nervio mediano y el nervio peroneal completo (p= 0.0000). Del mismo
modo, la velocidad de conducción en el nervio peroneal fue significativamente
diferente entre grupos (p = 0.000).
|
Dato
Clínico
|
Número
de pacientes
|
Porcentaje
|
|
Marcha
espástica atáxica
|
13
|
100
|
|
Disartria cerebelar
|
13
|
100
|
|
Dismetría de miembros
superiores e inferiores
|
13
|
100
|
|
Dysdiadochokinesia
|
13
|
100
|
|
Deficiencia visual
|
13
|
100
|
|
Hyperreflexia
|
13
|
100
|
|
Babinski
|
10
|
90
|
|
Clonus rotular
|
8
|
84
|
|
Movimientos oculares lentos
|
11
|
93
|
Tabla1. Frecuencia absoluta y relativa frecuencia de las
manifestaciones clínicas en pacientes de SCA7
Análisis de Correlación
Los resultados de conducción nerviosa ninguno estuvo relacionado con la
edad, comienzo de los síntomas visuales
y motrices, ni con la duración de los síntomas visuales y
motrices. Sin embargo, la velocidad de conducción motriz en el nervio mediano
(r = –0.66; p = 0.019) y las latencias motrices en el distal (r = 0,72; p =
0,008) y proximal (r = 0,68; p = 0,014) secciones de los nervios peroneos se
relacionaron con el número de repeticiones de CAG. Las calificaciones de SARA
estuvieron significativamente relacionadas con la velocidad de conducción
motriz en el nervio mediano (r = 0.82; p = 0.001), la latencia motriz en el
distal (r = 0.63; p = 0.029) y proximal (r = 0.59; p = 0.044) secciones de los nervios peroneos
y latencia sensitiva en el nervio mediano (r = -0.63; p = 0.028). Esta variable
sensorial arriba mencionada también tuvo semejanza con los valores de INAS (r =
-0.59; p = 0.044).
Discusión
La SCA7 es una enfermedad rara
neurodegenerativa autosómica dominante que fue descrita por primera vez en
1937; representa el 1-11.7% de todos los casos de ataxias cerebelosas
autosómicas dominantes. Sin embargo, una alta prevalencia de SCA7 se encuentra
en una región específica de México (el estado de Veracruz) lo cual nos permitió realizar una
caracterización detallada de los patrones neurofisiológicos de los pacientes
mexicanos, un paso necesario para el desarrollo posterior de tratamientos
médicos.
Nuestros resultados clínicos son
consistentes con los reportes anteriores en pacientes de SCA7. La presentación
inicial de SCA7 comienza típicamente con marcha ataxica y/o deficiencia visual acompañada de
disartria, dismetría, dysdiadochokinesia, síntomas piramidales, anomalías
oculomotoras, incluyendo movimientos oculares lentos sacádicos y estrabismo y
movimientos oculares voluntarios limitados. Conjuntamente, polineuropatía motora en
miembros inferiores se reportaron en dos pacientes mexicanos y en una familia
China con EEG normal.
Nuestros resultados revelan una
importante neuropatía periférica sensitiva motora en SCA7 la cual esta caracterizada por signos electrofisiológicos
de degeneración axonal primaria y subsecuentemente
por signos secundarios de disfunción de mielina para esta degeneración axonal.
Estos resultados son compatibles con la evidencia neuropatologica previa mostrando
axonal marcado y lesiones demielinizantes en las raíces nerviosas dorsales y frontales.
Hasta donde sabemos, nuestro estudio es el más grande e irrefutable
estudio de conducción nerviosa en pacientes de SCA7. Estudios anteriores tenían
pequeñas pruebas y resultados contradictorios. Kubis et al. no reporto ninguna
anormalidad electrofisiológica en todos los 5 pacientes estudiados, mientras
que Warrenburg et al observaron estudios de conducción nerviosa anormales en
todos los 4 casos, con un perfil
electrofisiológico alterado, incluyendo signos de axonopatia distal sensorial o
sensomotora además de signos de neuropatía.
Igual que la SCA7, otros
subtipos de SCA frecuentemente se caracterizan por síntomas de neuropatía periférica, con mayor prevalencia
para los subtipos pertenecientes al grupo tipo 1 de ataxias cerebelosas
autosómicas dominantes. Pacientes de SCA1 muestran una desaceleración moderada de
potenciales sensoriales y motores, mientras que los pacientes de SCA2 se
caracterizan por una señalada y progresiva axonopatia sensorial motora con
signos de neuronopatia. Se realizó un estudio de seguimiento de 27 años en una
amplia población de no atáxicos portadores de la mutación de SCA2 revelando que
este síntoma sensorial motor aparece aproximadamente 8 años antes de la ataxia.
Podría realizarse un estudio similar en una población grande de familias
mexicanas con SCA7 para caracterizar absolutamente la neuropatía periférica. A
ello se suman los resultados para los subtipos SCA1 y 2, signos
electrofisiológicos de axonopatia sensorial motora y la neuronopatia que ha
sido reportada en pacientes de SCA3.
Nuestros análisis de correlación
revelaron algunas asociaciones entre el
número de repeticiones de CAG y la severidad de los síntomas cerebelosos y no
cerebelosos con signos electrofisiológicos de desmielinización, pero no con
signos axonales. Sin embargo, el tamaño reducido de la muestra podría afectar
el potencial estadístico de estos análisis, limitando sus interpretaciones. Por
lo tanto, más estudios de una mayor población de SCA7 son obligatorios para asentar
este tema. En SCA3 la edad de reconocimiento fue identificado como un factor determinante para
las anomalías de conducción nerviosa, mientras que en la SCA2 la edad de
comienzo y la velocidad de progresión de edad de la neuropatía sensorial
periférica dependen de la cantidad de repeticiones de CAG.
La caracterización de la
neuropatía periférica en pacientes de SCA7 utilizando una técnica
electrofisiológica de conducción nerviosa
es un método eficaz que puede ser utilizado en entornos clínicos como un nuevo
biomarcador de la enfermedad que es útil para el diagnóstico. Además de su uso como
un biomarcador, las anomalías reveladas con este método podría ser utilizadas
como diana terapéutica en ensayos clínicos futuros; las variables
electrofisiológicas podrían ser consideradas parámetros objetivos de resultado
en dichos ensayos. Por ejemplo, altas dosis de vitaminas del complejo B
administrados intramuscularmente pueden del reducir los síntomas electrofisiológicos
de la neuropatía sensorial periférica en
pacientes de SCA2.
Además, evaluar estos síntomas
de neuropatía periférica sensitivo motora en pacientes de SCA7 puede impactar
positivamente el desarrollo de estrategias de tratamiento rehabilitador para
una población mexicana. Utilizando técnicas terapéuticas dirigidas a contrarrestar
las disfunciones somatosensorial y somatomotora en pacientes de SCA7 podrían
proporcionar la oportunidad de estudiar los mecanismos moleculares que subyacen
a la plasticidad neuronal en el sistema nervioso periférico, lo cual es
beneficioso para el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces.
Conclusión
En conclusión, nuestros resultados demuestraron la existencia de una importante
neuropatía periférica sensitiva motora en pacientes de SCA7. Además,
demostramos que el método de conducción nerviosa es una herramienta sensible
electrofisiológica para mejorar el diagnóstico de SCA7, y el diseño de opciones
terapéuticas en base a estrategias farmacológicas y de rehabilitación.
Original Paper
Eur Neurol 2015;73:173–178
